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Zynerba宣布:大麻治疗脆性X综合征显奇效
发布时间:2017年10月16日 作者/来源:生物谷

近日,Zynerba宣布实验性药物ZYN002(大麻二酚,CBD)凝胶治疗脆性X综合征(FXS)儿童和青少年患者的一项II期临床研究FAB-C达到了主要终点。根据该研究结果,Zynerba计划于2018年上半年与美国FDA召开会议,讨论下一步的临床事宜,其目标是在2018年将ZYN002推进至治疗FXS儿童和青少年患者的关键性II/III期临床开发。


Zynerba宣布:大麻治疗脆性X综合征显奇效


值得一提的是,就在此前不到2个月的时间内,ZYN002(CBD凝胶)治疗骨关节炎所致膝盖疼痛的一项II期临床研究STOP以及治疗癫痫成人患者局灶性癫痫发作的一项II期临床研究STAR1均遭遇失败,导致Zynerba股价大幅下挫(详见新浪医药文章:Zynerba骨关节炎药物ZYN002二期未达主要终点)。而此次ZYN002治疗FXS所展现出的惊人数据,引发该公司股价大幅反弹,消息发布当天,盘前交易中股价飙升90%。


ZYN002 CBD凝胶是首个也是唯一一个化学合成、并采用专利保护的皮肤渗透性增强的凝胶配方CBD产品,目前正评估治疗FXS儿科患者、骨关节炎儿科患者以及部分发作性癫痫成人患者的疗效和安全性。ZYN002是一种透明的皮肤渗透增强型凝胶,该药每日给药1次或2次,旨在通过皮肤递送并控制药物的释放。此前,FDA已授予ZYN002治疗FXS的孤儿药地位。在美国,罕见病是指患病人群少于20万的疾病类型,罕见病药物研发方面的激励措施包括各种临床开发激励措施,如临床试验费用相关的税收抵免、FDA用户费减免、临床试验设计中FDA的协助,以及药物获批上市后为期7年的市场独占期。


FAB-C是一项开放标签、探索性研究,入组了21例(男:女=3:1)年龄在6-17岁(平均10.7岁)并且经FMR1基因突变检测确证为FXS的患者。研究中,ZYN002被添加至患者正在接受的药物。该研究的前6周为剂量滴定期,ZYN002的起始剂量为每天50mg,并可能增加至每天250mg。研究的第7-12周为维持治疗期,ZYN002给药剂量采用患者在第6周确定的药物剂量。在研究完成后,患者可进入一项为期12个月的开放标签扩增研究。研究的主要终点是治疗第12周时焦虑、抑郁和情绪量表(ADAMS)总评分相对于基线的变化。ADAMS是一个28项量表,用于评估焦虑、社交回避、强迫行为、躁狂/多动行为和抑郁情绪,这是评估FXS患者症状的一个很有价值的工具。次要终点包括脆性X异常行为检查表(ABC-FXS)、临床总体印象改善(CGI-I)、儿童焦虑量表(PARS-R)、焦虑/多动/发脾气情绪不稳视觉模拟量表、Vineland适应行为量表III、睡眠质量评测、儿科患者生活质量(PedsQL)。


数据显示,该研究成功达到了主要终点:在第12周,ADAMS总评分相对基线显着提高46%(p<0.0001)。来自次要终点的数据进一步加强了主要终点ADAMS的结果;其中,ZYN002在ABC-FXS全部评测项中均实现了临床意义的改善,包括FXS的主要症状如社交回避、脾气爆发、重复运动、多动。


南加州大学凯克医学院精神病学与行为科学教授Steven Siegel博士表示,来自FAB-C研究的数据非常令人兴奋,这些数据证实ZYN002可能在改善FXS最具伤残性的症状方面具有深远的影响,包括焦虑和行为困难。


FXS是一种非常具有挑战性的遗传性自闭症谱系障碍,其复杂症状严重困扰着患者及其家属。许多FXS儿童挣扎于缺乏获批的药物来安全有效地治疗疾病症状。来自FAB-C研究的数据支持了ZYN002进入下一阶段的临床开发,该药极有可能成为治疗这些最难治症状的一款极具潜力的新药。


FAB-C研究的首席研究员、澳大利亚昆士兰儿童医院副教授Honey Heussler表示,FXS的症状对患者及其照料者而言都是无法承受的,在该项研究过程中,我们观察到患者针对ZYN002治疗表现出了强有力的缓解作用,尤其是多个量表(包括ADAMS、ABC-FXC、PARS-R)所评估的焦虑、社交回避、烦躁方面的极大缓解。这些数据非常激动人心,另外,在儿童用药方面,耐受性是一个很重要的问题,而在该项研究中,ZYN002在这些FXS患者中的耐受性非常令人满意。


大麻:一种神奇的植物


大麻素(cannabinoid)是在大麻属(Cannabis)植物中发现的一类化合物,其中2种主要的大麻素分别为大麻二酚(CBD)和?9-四氢大麻酚(THC)。CBD是大麻中的非成瘾性成分,对神经系统具有多种药理作用,具有抗痉挛、抗焦虑、抗炎等作用,同时还能有效消除THC对人体产生的致幻作用。临床及临床前数据表明,CBD具有治疗癫痫、关节炎、FXS的潜力,而THC针对疼痛治疗具有积极的疗效作用。


目前,大麻药物研发领域,英国制药公司GW Pharmaceuticals是绝对的领导者,该公司成功开发出了全球首个来源于大麻植物的处方药Sativex,截至目前,该药已获全球30多个国家批准,治疗多发性硬化症所致的痉挛。该公司另一种大麻素药物Epidiolex(大麻二酚,CBD),这是一种口服的、高纯度大麻二酚(CBD)提取物液体制剂,该药治疗儿科难治性癫痫已成功完成III期临床开发,已经开始滚动提交Epidiolex治疗Lennox-Gastaut综合征(LGS)、Dravet综合征(DS)的新药申请(NDA),这2种疾病都是严重的婴幼儿期发病耐药性癫痫综合征。(详见新浪医药文章:EMA授予GW公司大麻提取物Epidiolex孤儿药地位)此外,该公司另一种组合疗法CBD+THC治疗多形性胶质母细胞瘤(GBM)显着延长了患者生存。除了上述药物之外,GW公司研发管线中还有多种大麻素产品。


除了GW之外,美国生物技术公司Axim也是大麻药物研发领域极具潜力的公司,其开发的药物、营养素、化妆品均基于分子修饰的大麻素,目前推进最快的是MedChewRx,该药正调查用于缓解多发性硬化症患者的慢性疼痛和痉挛、以及治疗帕金森氏病、老年痴呆症、不宁腿综合症的潜力。值得一提的是,该公司最初并不起眼,在投资者关注到其开发的大麻口香糖(cannabinoid gum)之后引发市场轰动,股价飙升8倍,名噪一时。(详见新浪医药文章:GEN:2016华尔街生物医药股10大赢家)


至于Zynerba,该公司的亮点是开发出了创新性的透皮药物递送技术,能够通过皮肤持续递送治疗水平的CBD和THC,以及实现了CBD和THC的化学合成工艺规模化生产。与口服相比,通过皮肤递送大麻素有多个优点,其一是经皮给药可使药物通过皮肤吸收直接进入血液,避免了肝脏的首过效应(first-pass effect),这将使得低剂量水平的活性药物成分具有更高的生物利用度和改善的安全性;其二是经皮给药也能绕过胃肠道,可减少胃肠道相关不良事件发生的机会,同时可减少胃酸对CBD和THC的潜在影响,这可能与不必要的精神作用相关。


除了ZYN002之外,Zynerba公司还在开发另一款药物ZYN001,这是一种THC前药(pro-drug)皮肤贴片,通过皮肤将THC前药递送至循环系统,目前正处于I期临床,评估治疗纤维肌痛和周围神经痛的潜力。